Hepatit C’nin Kısa ama Uzun Hikayesi

Yetenek, kimsenin vuramadığı hedefleri; deha ise kimsenin göremediği hedefleri vurur

Arthur Schopenhauer

Sevgili Arkadaşım Prof.Dr. Fulya Günşar arayıp, Şubat ayı TKAD bülteni için benden bir yazı istediğinde ve konuyu da benim seçeceğimi belirttiğinde, bir süre ne yazabilirim diye düşündüm, aklıma gelen konuları değerlendirirken, birkaç hafta önce AASLD dijital kongresinde, bu yılki Tıp Nobel’ini alan bilim adamları ile yapılan söyleşi aklıma geldi. Bu söyleşiyi tekrar izlediğimde Nobel ödülünü alan bu değerli bilim adamlarının gerçekten içten konuşmaları, meslek hayatlarına ait ayrıntılar,  ilerleyen süreçte Hepatit C üzerine yoğunlaşmaları, Hepatit C’nin tanımına, izolasyonuna ve bu virüsle ilgili her sürecin ortaya çıktığı çalışmalarda farklı merkezlerde bir arada oluşturdukları ekip çalışmasına hayran kaldığımı ifade etmek isterim. Bir çok bilim adamının yer aldığı bu yarışta onlar nasıl başarmışlardı, bu sıradan gözüken insanların içindeki yanan ateşi anlamalıydım, ve eğer anlatabilirsem sizlere de anlatmalıydım. İşte bu yazıyı bunun için yazıyorum, yukarıda belirttiğim söyleşiden bazı alıntılar yaparak bu insanların geçmişlerine biraz daha derine inerek anlamaya ve kalemim döndüğünce de sizlere anlatmaya çalışacağım. Bir önceki bültende Dr.Özdal Ersoy’un bu konuda yazdığını biliyorum, değerli arkadaşımın yazdıklarını tekrar etmeden biraz daha farklı yönlerine odaklanarak bu hikayenin özüne girmeye çalışacağım, isterseniz  başlayalım.

1.2020 Tıp Ödülünü kazanan değerli bilim adamları

2.Hepatit C’nin sırlarının çözülme sürecindeki aşamalar ve bilim adamlarının katkıları

Harvey J.Alter

Yukarıdaki şekil her 3 bilim adamının hepatit C’nin (HCV) keşfinde gerçekleştirdiği çalışmaların bir özetini gösteriyor. Öncelikle HCV’nin varlığından haberdar olmamızda en önemli adımı atan Prof.Dr. Harvey J.Alter’den başlayalım hikayemize; Dr.Alter aslında bir hematoloji uzmanıdır, 1964 yılında National Institute of Health (NIH)’de ilk defa transfüzyon Medicine bölümünde Dr.Baruch Blumberg ile çalışmaya başlar.  Dr. Alter NIH’de  çok sayıda transfüzyon öyküsü olan hastalarda belirlenen hepatit olgularının bir kısmında Avustralya Antijeni’nin keşfedildiği çalışmalarda Dr. Blumberg’in yardımcısı olarak yer alır. Dr.Blumberg 1976 yılında HBs Antijenini keşfindeki başarısından dolayı  Tıp Nobel ödülünü almıştır. Dr.Alter AASLD 2020 dijital kongresinde yapılan söyleşide Dr.Blumberg’den çok şey öğrendiğini, öğrendiği en önemli şeyin de bir konuda sabırla çalışmak olduğunu belirtti. Daha sonra Dr.Alter bir süre Georgetown Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Hematoloji Bölümünde araştırmacı uzman olarak çalışır ve 1969 yılında tekrar NIH’a geri döner. Dr. Alter o zamandan zamanımıza kadar halen NIH’de çalışmaktadır, halen İnfeksiyöz Hastalıklar bölüm başkanı ve transfüzyon Medicine bölümünün yardımcı direktörüdür.

Dr.Harvey J.Alter 1969 yılında NIH’e tekrar döndüğünde Dr.Blumberg ile çalışmaya devam eder, o dönemde başlatılan yeni bir çalışma HCV’nin tanımlanmasına gidecek yolu açacaktır. Bu çalışmada açık kalp ameliyatı olan hastaların ameliyat sonrası izlemlerinde enzim yüksekliği saptanan ve akut hepatit geliştiren hastaların serumlarında hepatit B antijenine, yine o dönemde yeni saptanan Hepatit A antikoruna, Sitomegalovirus ve Epstein-Barr virüslerini araştırırlar. Açık kalp ameliuatı sonrası hepatit geliştiren hastaların sadece %20’sinde Hepatit B saptanmaktadır, kalan diğer %80 hastada etken bulunamamaktadır.  Bu durumda bu hastaların %80’ninde başka bir etken ile  olduğu açıktır, peki bu etken nedir, bu etkenin ne olabileceğini tartışırlarken bir arkadaşları bu etken Hepatit B değil, hepatit A değil o halde bu etkene “Non-A Non-B”  diyerek  isimlendirelim der ve makalede de bu şekilde belirtirler. Bu çalışmanın makalesini New Englan Journal of Medicine’da 1975 yılında yayınlarlar, bu tarihi makenin ilk sayfasını aşağıdaki şekilde görmektesiniz.

3.Non-A non-B virusunun varlığını gösteren ilk yayın

Bu çalışmanın makalesini incelediğimizde 22 hastayı inceleyen bir çalışma olmasına rağmen, yıllarca süren bir emeğin, basamak basamak çıkılan bir yolun aşamalarından biri olduğu anlamaktayız.  Yazının sonuç kısmında yazarlar yine de şüphelerini ortaya koyarak, HBV’nin saptayamadıkları bir alt tipi veya da başka bir etkenin hepatitleri oluşturabileceğini ifade ederler. Bu çalışmanın en önemli kısmı da şudur; bu hastalardan aldıkları serumları şempanzelere enjekte ettiklerinde şempanzelerde de hepatit tablosunu oluşturduğunu gözlemlemişlerdir ki bu Koch Postülatını da sağlamaktadır (Koch postülatları, bir hastalık ile bir mikrop arasında nedensel ilişki kurmak için gereken dört kriterden biri  hastadan alınan örnek sağlıklı bir organizmada da hastalık oluşturmalıdır)

İşte burada AASLD’de yapılan söyleşiye geri dönersek Dr.Alter şunları söylemektedir; “Böyle bir etkenin varlığını biliyorduk, ciddi hepatit ve kronik karaciğer hastalığı yaptığını da biliyorduk,  ayrıca bunun lipid kapsidasyonu olan bir RNA virüsü olabileceğini de biliyorduk ama virüsü tamamiyle genetik sekansını ortaya koyamıyorduk” demektedir. Bundan sonraki 15 yıl boyunca Dr.Alter oluşturduğu infeksiyöz örnekleri virüsü izole etmek için çalışan her araştırmacı ile paylaşmıştır. Dr.Alter’in aynı zamanda güzel şiirler yazan bir şair olduğunu da biliyoruz, bir şiirinde virüsü bulmak için yaptığı mücadeleyi şöyle ifade eder  “….“I think that I shall never see / this virus called non-A, non-B.”  Yıllarca bıkmadan yaptığı uğraşların sonucunu görebilecek midir?

Ancak Dr.Alter  bir süre sonra umutsuzluğa meydan vermeyecek bir gelişmenin haberini alacaktır. Dr.Micheal Houghton isimli bir bilim adamı, laboratuvarında genetik sekans çalışmalarında yeni bir teknik geliştirmiştir ve uygulamaya başlamıştır. Dr. Houghton İngiltere kökenli bir moleküler biyoloji uzmanıdır, özel bir ilaç firmasında oluşturduğu laboratuvarında çalışmaktadır. Dr.Alter ekibi Dr. Houghton ile iletişime geçerek non-A non-B virusunu izole edebilmek için  bu tekniği uygulayıp uygulamayacağını sorarlar ve birlikte çalışmaya başlarlar.  Dr. Houghton  akut hepatit olan şempanzelerden alınan serum örneklerindeki DNA parçacıklarını çoğaltır, bunların çoğu şempanzelerin kendi DNA’larıdır ancak şempanzelere ait olmayan DNA parçacıkları da olabilir, bunları tanımlamak için Dr.Alter’ın gönderdiği non-A non-B hepatit olan hastaların serumlarında antikorların bulunacağı düşüncesinden yola çıkarak eşleştime yoluna giderler,  şempanzelerin serumları ile hastaların serumları bir araya getirilerek DNA parçacığını tanımlamaya (sekanslamaya) çalışırlar. Bu aslında bir nevi samanlıkta iğne aramaya benzemektedir. Uzun yıllar süren (1983-1989) milyonlarca kez yapılan  sekanslama çalışmalarından sonra nihayet, bir DNA klonun eşleştiğini görürler,  bunun da Flavivirus ailesine ait bir RNA virusunda oluştuğunu ortaya koyarlar ki bu da virüsün izolasyonudur. Burada 2 noktanın önemli olduğunu düşünüyorum, birincisi yeni tekniklerin devam eden problemlerin çözümünde gerekli olabileceği ve bu teknikle beraber çalışmanın ne kadar önemli olduğu (Collobaration), her şeyi siz keşfedemezsiniz, ikincisi de elinizde biriktiğiniz materyali çözümü sağlayabilecek herkes ile paylaşabilmenizdir. Sonuçta birçok laboratuvarda bilim adamları arasında on yıl süren bir yarışın ipini göğüsleyen Dr.Alter’ın katkıları ile Dr.Houhgton olmuştur.  Şimdi puzle’ın parçaları yerleşmeye başlamaktadır.  Ancak halen eksik olan önemli bir parça vardır ki bu da  bulunan bu RNA virusunun gerçekten hepatit oluşturup oluşturmadığı ile replikasyonunu nasıl oluşturduğudur. Bu problemi de  çözecek olan ekibin başında bulunan kişi ise Dr. Charles M.Rice’dır. Dr.Charles Washington Üniversitesindeki laboratuvarında özellikle Flaviviruslar üzerine çalışan bir viroloji uzmanıdır,

4.AASLD 2020 dijital kongredeki söyleşi

Buradaki  en önemli sorun bu RNA virusunun hücre kültürlerinde çoğaltılamaması ile virusun hastalığı genomun hangi bölümüyle oluşturduğunun bilinmemesidir. Dr. Rice  daha önce sarı humma “yellow fever” virüsü üzerine uyguladığı klonlama modeli ile hastalığın aşısını geliştirilmesinde büyük katkı sağlamıştır. 1989 yılında ise The New Biologist dergisinde Sindbis virüsünü nasıl klonladığını anlatan bir makalesi yayınlanır. Bu makaleyi gören Dr. Alter’in ekibinden araştırmacılar Dr.Rice’a ulaşarak bu yöntemin HCV için uygulanması için birlikte çalışmayı önerirler ve Dr. Rice çalışmalara başlar. Yine yıllar süren çalışmalar ve çalışılan modeller sonucunda aşağıdaki makale Science’da 1997 yılında yayınlanarak, HCV’nin klonlanmış modelinin şimpanzelerde hepatit oluşturduğu, bu modelin virüs replikasyonunun tüm basamaklarını açıklamak üzere yapılacak çalışmalarda kullanılabileceği ortaya konur. Artık HCV’nin tedavisi için zamanımızda 8-12 haftalık sürelerle kullanacağımız ilaçların geliştirilme zamanı gelmektedir. Yani tünelin ucundaki ışık gözükmüştür. Baktığımız zaman bütün bu süreç aslında çok uzun bir zaman dilimini kapsamıyor ortalama 3-4 on yıl içinde Hepatit C’nin bütün sırları çözülmüş olmaktadır. Aslıda bu zaman dilimi Genetik ve Moleküler biyolojinin de çok hızlı geliştiği yeni tekniklerin uygulanmaya başlandığı bir dönemi de kapsamaktadır.

Söyleşinin Son Bölümü

2020 Nobel Tıp ödülünü kazanan bu çok değerli bilim adamları ile AASLD 2020’de yapılan söyleşinin son bölümü bence en önemli kısmını oluşturuyordu. Dr.Anna Lok bilim adamlarından genç araştırıcılara öğütlerinin ne olduğunu sordu. Bence en güzel yanıtı da Dr. Harvey Alter verdi. Dr.Alter öncelikle tekrar genç olmak ve herşeye tekrar başlamak isterdim diyerek söze başladı. Bu aslında kendisinde hiç bitmeyen bilim aşkını ve enerjisini gösteren en doğru ifadeydi. Sonrasında şöyle devam etti;

 “Eğer ileride bilim alanında çalışmak istiyorsanız;

  1. Önce çalışacağınız mentoru seçmelisiniz, bu kişi gerçekten size yol gösterecek ve gençleri anlayan size vakit ayıran bir kişi olmalı ve üretken bir laboratuvarı olmalıdır.
  2. Birdenbire çok büyük işler yapamazsınız öncelikle burada devam eden bir projenin içinde yer alınız,  işin en basitinden başlayınız,
  3. Sonra zamanla burada kendinize bir ortam yani bir çalışma alanı yaratmaya çalışınız,
  4. Merakınızı uyandıran bir konuda basamak basamak ilerleyiniz, işlerin tüm ayrıntısına vakıf olunca artık “Take off” için hazırsınız demektir,
  5. Tek konuda çalışmaya sebat etmeye özen gösterin konudan konuya atlama yapmayın,
  6. Öncelikle kendinize ilgilendiğiniz konuda geniş bir hasta havuzu oluşturun ya da yeni bir tekniği uygulamaya başlayın ya da çok geniş bir data setine sahip olun,
  7.  Sonrasındaki en önemli aşama ise işbirliğidir  (Collobaration), herşeyi tek başına yapamazsınız, işbirliği yaptığınız kişilerden çok şey öğrenirsiniz,
  8. Sebat ve sabırla senelerce çalışmayı göze almalısınız, böyle yaparsanız büyük olasılıkla yeni birşeyler bulabilirsiniz ya da hiçbir şey bulmazsınız ama önemli olan bu yolculuktur.

Sonuç

Yazımın son kısmını bir anekdot ile bitirmek istiyorum yıllar önce Picasso plajda güneşlenirken genç bir kadın yanına yaklaşmış, resmini yapması için çok ısrar etmiş, Picasso artık sıkılmış olacak ki karakalem ile 2 dakika içinde kadının resmini yapmış ve 2000 dolar istemiş, kadın 2 dakika için 2000 dolar çok para deyince Picasso “Hayır hanımefendi 30 yıl+2 dakika” demiş, Aslında Hepatit C’nin sırlarının çözülmesi ortalama 30 yıllık bir süreç, insanoğlunun uzun tarihinde nedir ki kısacık bir zaman dilimi, ancak bu başarı aslında insanoğlunun 10.000 yıllık ayağa kalkış hikayesinin  “Kısa ama Uzun Hikayesidir” yani 10 bin yıl +30 yıldır.

Sevgi ve Saygılarım ile

Prof.Dr.Osman Cavit Özdoğan

LEAVE REPLY

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir